Composto successivamente al Concilio di Efeso del 431 d.C. il Commento al Cantico dei Cantici costituisce il primo lavoro esegetico di Teodoreto di Cirro. Opera in cinque libri, tale commento si caratterizza per la profonda influenza origeniana che spiega l'interpretazione prettamente allegorica del testo biblico. Precede i libri un ampio prologo in forma di lettera indirizzata ad un amico vescovo, forse Giovanni di Germanicia, nel quale Teodoreto si propone di dimostrare il carattere ispirato del Cantico. Contro quanti infatti considerano il testo biblico un dialogo d'amore profano, l'Autore legge le espressioni bibliche in senso spirituale e non carnale: lo sposo e la sposa sono Cristo e la Chiesa. Nell'interpretazione dello sposo il Commento evidenzia talvolta la natura umana di Cristo, in altri momenti l'esistenza di due nature, divina e umana, divenendo così un documento importante della cristologia duofisita di Teodoreto.